Exposer le talon d’Achille d’un gène cancéreux important


Le cancer est une maladie de nos gènes: certaines mutations d’ADN qui s’accumulent dans une cellule et leur progéniture leur permettent de proliférer de manière sauvage, surmontant une myriade de points de contrôle qui protègent contre la croissance cellulaire injustifiée.

Les mutations qui causent le cancer (oncogéniques) sont divisées en deux types principaux: celles qui exagèrent l’activité des gènes normaux qui favorisent la croissance («  lient l’accélérateur  ») et celles qui éliminent l’activité des gènes qui inhibent la croissance normale ( ‘détruisez les freins’).

Dans les cellules normales, le niveau de protéine MYC est faible et strictement réglementé. Image: Wikimedia

Heureusement, une seule mutation oncogène ne suffit pas pour provoquer le cancer. Les cancers ne résultent que de l’apparition successive de mutations multiples qui se synergisent pour améliorer la production cellulaire.

MYC: un ennemi remarquable

Un gène connu sous le nom de MYC code pour une protéine qui active (« active ») de nombreux gènes impliqués dans la promotion de la production cellulaire.

Dans les cellules normales, le niveau de protéine MYC est faible et strictement réglementé. Mais les cellules cancéreuses ont perdu ces garanties et les niveaux de MYC ne sont pas contrôlés, ce qui provoque une multiplication cellulaire débridée.

Au début des années 80, le professeur Jerry Adams et moi avons commencé à étudier les cancers induits par le MYC lorsque notre équipe a découvert la base moléculaire du lymphome de Burkitt humain, une forme très agressive de lymphome non hodgkinien.

Ce néoplasme malin est rare en Australie, mais assez fréquent en Afrique centrale et en Papouasie-Nouvelle-Guinée, en particulier chez les enfants.

Les lymphomes de Burkitt se développent à partir de lymphocytes B producteurs d’anticorps et il a été constaté que chaque tumeur porte une anomalie chromosomique très distinctive.

Grâce à l’utilisation du clonage de gènes, nous découvrons que l’anomalie chromosomique est le résultat de réarrangements génétiques qui relient le gène MYC avec les interrupteurs « on » puissants trouvés à côté des gènes d’anticorps.

Les lymphomes de Burkitt se développent à partir de lymphocytes B producteurs d’anticorps. Image: Getty Images

Cette découverte suggère que des niveaux élevés de MYC favorisent la malignité. Mais il s’agissait simplement de «culpabilité par association»: nous avions besoin de preuves directes.

Nous avons pu obtenir ce test en générant un modèle murin de lymphome de Burkitt. Chaque souris qui exprime le gène MYC anormal dans ses lymphocytes B a finalement développé un lymphome, démontrant qu’une expression élevée de MYC est la cause première du lymphome de Burkitt.

On sait maintenant que jusqu’à 70% des cancers humains ont des niveaux anormalement élevés de protéine MYC.

Différents types de cancer surexpriment MYC par diverses erreurs génétiques. Quoi qu’il en soit, sa caractéristique commune de MYC élevé est un moteur fondamental. Et cela, à son tour, implique une vulnérabilité commune.

La quête pour battre MYC

Au cours des 20 dernières années, les perspectives des patients atteints de cancer ont considérablement progressé grâce à l’utilisation de nouveaux médicaments qui ciblent spécifiquement les protéines qui favorisent le développement et la progression du cancer.

Pendant de nombreuses années, nous nous attendions à un médicament qui pourrait cibler directement la protéine MYC comme traitement possible du cancer.

Cependant, les inhibiteurs de MYC qui ont été développés jusqu’à présent ont donné des résultats décevants dans les essais cliniques. Il était clair que nous devions rechercher d’autres vulnérabilités dans les cancers contrôlés par MYC.

L’une de ces vulnérabilités est codée par MYC lui-même.

MYC peut activer le programme de mort cellulaire appelé apoptose. Image: Getty Images

En effet, en plus de stimuler l’expression de nombreux gènes de division cellulaire, MYC possède son propre «interrupteur de sécurité»: MYC peut activer le programme de mort cellulaire appelé apoptose.

Cela signifie que les cellules avec des niveaux élevés de MYC sont très sensibles aux stimuli de mort cellulaire, à moins qu’elles contiennent également des niveaux élevés de protéines qui inhibent l’apoptose, comme la protéine BCL-2, qui est régulée par elle-même dans de nombreux types. du cancer

Nos corps sont en fait un système finement réglé.

Découvrir le talon d’Achille de MYC

Notre recherche d’objectifs pour lutter contre les cancers causés par MYC a pris de nombreuses directions (y compris les directives BCL-2).

Cependant, plus récemment, nous nous concentrons sur le rôle d’une protéine liée au MYC, appelée MNT.

MNT peut cibler plusieurs des mêmes gènes que MYC mais au lieu d’activer l’expression de ces gènes cibles, il les désactive.

Nos recherches, publiées dans le magazine. Sang, ont constaté que l’élimination du gène MNT des lymphocytes qui expriment des niveaux élevés de protéine MYC inhibe considérablement le développement du lymphome.

En l’absence de MNT, les lymphocytes avec des niveaux élevés de MYC entraînent la mort. Image: Getty Images

Cela peut sembler contradictoire. Mais il s’avère que l’aspect le plus important de la fonction MNT, au moins dans les lymphocytes, est de supprimer la tendance du MYC à stimuler l’apoptose.

Cela signifie qu’en l’absence de MNT, les lymphocytes avec des niveaux élevés de MYC entraînent la mort.

Le Dr Hai Vu Nguyen et le Dr Cassandra Vandenberg l’ont découvert en utilisant notre modèle de laboratoire du lymphome humain de Burkitt.

Dans ce modèle, les jeunes souris ont un nombre anormalement élevé de cellules lymphoïdes B entraînées par MYC. Cependant, chez les souris dépourvues du gène MNT, ils ont trouvé des quantités étonnamment faibles de ces cellules anormales mais pas encore malignes.

Le moment décisif

Après une analyse plus détaillée, le Dr Nguyen s’est rendu compte que les lymphocytes B lymphoïdes entraînés par le MYC s’entretuaient.

Il a découvert que les cellules avaient des niveaux élevés de protéine BIM, l’un des déclencheurs les plus importants de l’apoptose. De manière révélatrice, lorsqu’il a réduit le niveau de BIM, il a découvert que le nombre de lymphocytes MNT-null / MYC-high était en grande partie restauré.

Ces études ont établi que le MNT est nécessaire pour maintenir les cellules induites par MYC en vie, principalement en supprimant l’expression du BIM pour réduire le risque d’apoptose induite par MYC.

Mais ils ont été effectués dans des cellules précancéreuses. Les cellules complètement malignes, qui ont acquis de nombreuses mutations oncogènes, conservent-elles cette sensibilité?

L’enquête a cherché à savoir si la sensibilité montrée dans les cellules précancéreuses était maintenue dans les cellules totalement malignes. Image: Getty Images

À l’aide d’une astuce génétique, notre équipe a retiré le gène MNT des lymphomes totalement malins entraînés par MYC et a découvert que les cellules tumorales mouraient vraiment très rapidement.

Cette découverte inattendue renverse totalement la sagesse donnée sur la façon de traiter les cancers induits par le MYC. Au lieu d’inhiber le MYC, nous devons conserver son activité et plutôt inhiber le MNT, pour maximiser la capacité innée du MYC à stimuler l’apoptose.

Le MNT peut également être vital pour la survie d’autres types de cellules sanguines et de cellules cancéreuses solides qui sont connues pour être entraînées par MYC et nous avons commencé à le tester.

Nos études suggèrent que le panel croissant de nouvelles thérapies contre le cancer devrait inclure un inhibiteur MNT efficace.

À notre connaissance, il n’existe toujours pas d’inhibiteur de ce type. Mais nous espérons que nos résultats inciteront les scientifiques à rechercher vigoureusement un médicament inhibiteur de MNT, peut-être même en utilisant le propre National Drug Discovery Center d’Australie.

Nous prévoyons qu’un médicament qui inhibe considérablement le TMN devrait non seulement augmenter l’apoptose spontanée dans les tumeurs entraînées par le MYC, mais également augmenter sa sensibilité à d’autres médicaments cytotoxiques, dont la plupart dépendent de l’apoptose déclencheuse.

Après 40 ans de recherche sur MYC, j’espère bien que nous avons enfin exposé son talon d’Achille et que les patients cancéreux bénéficieront un jour de ces efforts.

L’enquête a été appuyée par le Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale, basé aux États-Unis Société de leucémie et lymphome, soutien philanthropique et financement des infrastructures Institut Walter et Eliza Hall des gouvernements du Commonwealth et victorien.

Bannière: Lymphome de Burkitt / Ed Uthamn, Flickr